Když Blade (Wesley Snipes) v předchozím díle opustil svého nejlepšího přítele Whistlera (Kris Kristofferson) měl za to, že je mrtvý. Došlo však ještě k něčemu daleko horšímu. Whistler byl infikován upířím virem. O tom však Blade nemá ani tušení. Našel si nového společníka, který si říká Scud (Norman Reedus - Oktanový kult [2003], Mimic [1997], Symptom Pandorum [2009], Prokletí domu slunečnic 2 [2009]) a je expertem na antiupíří zbraně všech typů. Společně křižují nocí a zdá se, že je likvidace upírů baví více, než kdykoli předtím. Jako blesk z čistého nebe je tak zasáhne zpráva, že Whistler je zadržován kdesi v Praze a není na tom zrovna nejlépe. Blade neváhá ani sekundu, protože přijít na pomoc příteli je pro něj samozřejmostí, i když to znamená proniknout hluboko do týlu nepřátelských linií. Boj s nemilosrdným protivníkem začíná a Praha se brzy zalije krví...